5 декабря 1747 года, около пяти часов утра, в здании Кунсткамеры начался разрушительный пожар. Очаг возгорания находился в башне у западного крыла у галереи. Деревянная башня, в которой находилась обсерватория с инструментами, выгорела полностью. От Готторпского глобуса остался лишь металлический остов и дверца, которая в момент пожара хранилась отдельно от самого глобуса.
Галерея, в которой располагались шкафы с этнографическими коллекциями, также сильно пострадала и, в частности, многие привезенные участниками экспедиций предметы одежды, быта, верований народов Сибири, а также китайские вещи были уничтожены огнем. Боясь, что огонь распространится на все здание, служащие выбрасывали вещи, книги, документы из окон на снег. К.Г. Разумовский справедливо замечал, что от «скоропостижной выноски» экспонатов пострадало больше, чем от пожара. К тому же существенная часть экспонатов во время ночного переполоха была расхищена, в связи с чем был издан специальный указ, требующий возвращения вещей в Академию наук. Сохранившиеся экспонаты были перевезены в дома Демидова и Строганова, которые располагались недалеко от здания Кунсткамеры. Для восстановления музейных фондов был предпринят целый ряд мер: составлены примерные списки утраченного, которые в 1761 году разослали по губерниям с просьбой о сборе вещей и отправке их в Академию.В 1753 году был составлен список с рисунками китайских вещей, переданный отправлявшемуся в Китай академическому лекарю Ф. Елачичу. Для восстановления зоологической коллекции на аукционе в Амстердаме в 1752 году были приобретены экспонаты из второго собрания А. Себы. Экспонаты вернулись в отремонтированное здание лишь в конце 1766 года. Однако башня Кунсткамеры в ее историческом виде была восстановлена лишь через 200 лет.
