«Малые молекулы» изменили 3D-геном, что подавило работу образующих рак генов

29.03.2019



Ученые выяснили, что пространственную структуру генома можно изменить с помощью небольших соединений, которые считают перспективным средством против рака. Это исследование открывает новое направление в создании эпигенетических лекарств для терапии онкологических заболеваний. Разные аспекты работы были поддержаны грантами Российского научного фонда 2014 и 2017 годов, а результаты опубликованы в журнале Nature Communications.  

«Это исследование может дать определенный толчок к поиску новых низкомолекулярных соединений, меняющих пространственную организацию генома и, таким образом, воздействующих на экспрессию генов», – поясняет Омар Кантидзе, один из авторов статьи, доктор биологических наук, заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН.  

Характерные черты и особенности всех живых организмов заложены в наследственной информации – нашем геноме. Наследственный материал закодирован в ДНК. Хотя ДНК – линейная молекула, в ядре клетки она уложена таким способом, что удаленные ее части могут оказаться рядом, то есть она может сворачиваться. На уровне упаковки ДНК в ядре клетки работают важные регуляторные механизмы, контролирующие работу генов. Изучением таких механизмов и занимаются авторы исследования – сотрудники Института биологии гена РАН и МГУ имени М. В. Ломоносова вместе с российскими и иностранными коллегами. 

В этой работе ученые впервые показали, что на пространственную организацию генома (3D-геном) можно воздействовать низкомолекулярными соединениями. У них относительно малая молекулярная масса, поэтому они способны проникать сквозь оболочку клетки и воздействовать на ее мишени. Так, например, большинство лекарств состоит как раз из низкомолекулярных соединений.  

Кураксины – одни из этих веществ, которые обладают противоопухолевой активностью, то есть убивают раковые клетки, подавляя развитие злокачественных опухолей. Использованное в работе соединение – это перспективный препарат, разработанный американскими соавторами статьи около десяти лет назад. Ранее в лаборатории профессора К. Гуровой, в Онкологическом центре Розуэлла Парка, США, показали, что в определенном диапазоне концентраций кураксины способны уничтожать раковые клетки, не действуя при этом на нормальные. Сейчас одно из веществ этой группы находится в первой фазе клинических исследований (на людях). 

«Мы использовали соединение из группы кураксинов. Оно связывается с ДНК и изменяет ее физические характеристики таким образом, что от ДНК отсоединяется один из белковых факторов, важных для поддержания пространственной организации генома. Так вызываются заметные изменения в 3D-геноме, приводящие к подавлению работы ряда генов, в первую очередь, онкогенов, обеспечивающих жизнеспособность раковых клеток», – рассказывает Сергей Разин, один из авторов статьи, член-корреспондент РАН, заведующий отделом функциональной геномики Института биологии гена РАН.  

Работа проводилась с использованием широкого арсенала современных in vitro (в пробирке) и in vivo (на клетках) методов молекулярной биологии.  

Поиск так называемых эпигенетических лекарств стал одним из трендов. Однако низкомолекулярные агенты, прямо влияющие на 3D-геном, до настоящего времени известны не были. Результаты этой работы открывают новое направление в создании эпигенетических лекарств. 

Работа проходила в сотрудничестве с учеными из МГУ имени М. В. Ломоносова, Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, Онкологического центра Розуэлла Парка (США) и Онкологического центра Фокс Чейз (США).

(jpg, 99 Kб) 

Фото: авторы статьи, исполнители гранта РНФ – Артем Величко, Надежда Петрова, Омар Кантидзе, Артем Лужин. Источник: Омар Кантидзе.

©РАН 2019