Открытие под контролем: учёные нашли новый механизм регуляции поры митохондрий

Энергетические станции клеток – митохондрии – должны работать бесперебойно. Но их гармония порой нарушается, что ведёт к разным патологиям: от ишемической болезни сердца до нейродегенеративных процессов. Учёные из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН выяснили, как клетки избегают одной из главных митохондриальных катастроф: необратимого открытия неспецифической кальций-зависимой поры. Об этом они написали в статье, опубликованной в журнале Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects.

В митохондриях эта пора обеспечивает переход мембраны в состояние проводимости. В нормальных условиях внутренняя мембрана митохондрий является полупроницаемой для ионов и низкомолекулярных соединений. Это значит, что белковые каналы и транспортёры переносят через мембрану только те ионы или энергетические субстраты, которые нужны митохондриям или клетке. Открывание неспецифической поры - очень серьёзное событие в жизни митохондрий. Через пору митохондрия может выбросить накопившиеся токсические соединения, с которыми не справились другие системы детоксикации и откачки. Если пора потом снова закрывается (обратимое открытие поры), то митохондрия продолжит нормально работать. Если же уровень токсических для митохондрий соединений слишком высок, то пора открывается необратимо. А это уже катастрофа для митохондрий и очень опасное состояние для клеток. Клеткам нужно иметь целый набор инструментов, чтобы справиться с выходящими из митохондрий белками – активаторами клеточной гибели. Поэтому, если пора открывается во многих митохондриях, то клетка погибает.

Механизмы регуляции неспецифической поры активно изучаются уже несколько десятков лет. Однако клинически эффективных блокаторов поры до сих пор не разработано.

«Это говорит о том, что мы всё ещё далеки от понимания не только молекулярной структуры поры, но и целостной картины её регуляции в живой клетке, - отмечает один из авторов статьи, старший научный сотрудник Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН Алексей Круглов. - Мы обнаружили новый механизм регуляции митохондриальной поры цитозольными пиридиновыми нуклеотидами - NADH и NAD, участвующими в процессах утилизации питательных веществ в клетке. Они способны мощно подавлять открывание поры в митохондриях, блокируя выброс ионов Ca2+, тем самым спасая соседние митохондрии и защищая клетки. Данный механизм объясняет высокую устойчивость митохондрий к индукции поры в живых клетках в нормальных условиях и снижение этой устойчивости в патологических состояниях».

Полученные данные свидетельствуют о том, что NAD(H)-связывающий регулятор неспецифической поры может быть локализован во внешней мембране или межмембранном пространстве митохондрий. Интересно, что защитный эффект он проявляет только в митохондриях дифференцированных клеток (печень, сердце, мозг), но не в раковых или эмбриональных клетках. Ряд полученных результатов говорит о том, что NAD(H)-связывающим регулятором может быть одна из изоформ белка VDAC в комплексе с каким-то из своих молекулярных партнеров. Однако данная гипотеза требует более основательных доказательств.

Авторы статьи полагают, что выявление внешнего митохондриального NAD(H)-связывающего регулятора неспецифической поры и его молекулярных партнеров позволит разработать совершенно новые стратегии и фармакологические препараты для подавления нежелательного открывания поры в нормальных клетках органов и тканей в патологических условиях. С другой стороны, контролируемое ослабление защиты митохондрий в ненужных или опасных клетках поможет усовершенствовать терапевтические подходы к лечению онкологических заболеваний.

Работа поддержана грантом Российского Научного Фонда (№ 17-75-10122).

Источник: E.Kharechkina, А. Nikiforova, V.Teplova, I.Odinokova, O. Krestinina,Y. Baburina, S. Kruglova, A.Kruglov. Regulation of permeability transition pore opening in mitochondria by external NAD(H). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, V. 1863, May 2019, Pages 771-783
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304416519300030