26 января 2016 года

состоялось очередное заседание Президиума Российской академии наук

Члены Президиума заслушали научное сообщение «Фундаментальные основы клеточных технологий и их применение в регенеративной медицине».

Докладчик —член-корреспондент Алексей Николаевич Томилин.

Плюрипотентные стволовые клетки, которым посвящен доклад, выдвинулись на передний край клеточной биологии и, возможно, всей биомедицины в связи с широчайшими возможностями применения этих клеток для моделирования заболеваний и тканезаместительной терапии у человека. Уникальной особенностью этих клеток является способность к cамоподдержанию и дифференцировки во все клеточные типы тканей взрослого организма (за исключением двух внезародышевых клеточных типов — трофэктодермы и первичной эндодермы).

В докладе освещается история развития данного направления биологии, начиная с открытия в 1981 году эмбриональных стволовых (ЭС) клеток мыши, являющихся уже на протяжении 25 лет не только ценным объектом исследования молекулярной механизмов поддержания плюрипотентности, но также и незаменимым инструментом для изучения функции генов методом генного нокаута. Несмотря на значительные усилия, ЭС клетки человека были получены только в 1999 году (Джеймс Томсон), что обозначило перспективы их применения в тканезаместительной терапии у человека. Существенным недостатком этих клеток явилось их отсутствие во взрослом организме. Единственным аллогенным (т.е. чаще всего иммунонесовместимым) источником являлись пред-имплантационные эмбрионы человека, получаемых либо путем экстракорпорального оплодотворения, либо же таковые, получаемые посредством переноса соматических ядер от потенциального реципиента в ооцит для дальнейшего получения из развившихся зародышей аутологичных (т.е. уже иммуносоместимых) ЭС клеток. Обе процедуры являются дорогостоящими, неэффективными и сомнительными с точки зрения этики. Таким образом, к началу 2000-х годов встал вопрос о получении плюрипотентных стволовых клеток из соматических клеток, что устранило бы моменты как этического, так и практического плана, присущие ЭС клеткам. Ряд предшествующих экспериментальных наблюдений, таких как клонирования овцы Долли Китом Кэмбелом и Яном Вильмутом, а также опыты по слиянию ЭС и соматических клеток (Олег Серов, Остин Смит) доказали принципиальную возможность репрограммирования соматических ядер млекопитающих в плюрипотентное состояние. Несколько исследовательских групп, поверивших в возможность такого репрограммирования при помощи форсированной генной экспрессии, в том числе и группа, возглавляемая Томилиным А.Н. (в то время — в Институте им. Макса Планка в Германии), трудились на этой ниве, придумывая хитроумные системы скрининга факторов репрограммирования и селекции на плюрипотентность. Финиш этой гонки первым преодолел Шиния Яманака, который путем простого перебора 24 факторов, специфичеких для ЭСклеток мыши, вывел минимальную комбинацию транскрипционных факторов, необходимых и достаточных для индукции плюрипотентности в фибробластах мыши: Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc (т.н. «коктейль Яманаки»). Полученные в результате репрограммирования клетки, названные индуцированными плюрипотентными стволовыми (иПС от англ. iPS) клетками, обладали практически неотличимыми от ЭС-клеток характеристиками.

С момента открытия индуцированной плюрипотентности, отмеченной в 2012 году Нобелевской премией, прошло 9 лет, в свет вышло более10 тысячи статей, описывающих альтернативные комбинации транскрипционных факторов, новые способы получения иПС клеток у разных видов, исследующие молекулярные механизмы клеточного репрогораммирования, предлагающих различные способы доставки факторов репрограммирования, использующих различные исходные соматические клеточные типы, и т.д. Несомненно, открытие индуцированной плюрипотентности являются прорывом в биомедицине. Уже сейчас очевидна незаменимость иПС клеток как при создании in vitro моделей широкого спектра заболеваний человека (т.н. «болезней в чашке Петри»), так и при in vitro скрининге лекарственных препаратов для лечения этих патологий. Еще более важной стороной иПС клеток является заложенный в них потенциал для тканезаместительной терапии у человека.

В докладе приведены результаты 20-летних исследований Томилина А.Н. и его коллег в области плюрипотентных стволовых клеток. Заметная доля этих исследований посвящена центральному регулятору клеточной плюрипотентности, POU-доменному белку Oct4, абсолютно необходимому как для поддержания, так и для индукции плюрипотентности (Oct4 является единственным незаменимым компонентом “коктейля Яманаки”). В ходе проведенных исследований была установлена его биологическая роль в первичных половых клетках и взрослых стволовых клетках млекопитающих, были изучены фундаментальные аспекты связи структуры альтернативных димеров POU-доменных транскрипционных факторов и их функции в регуляции транскрипции генов;установлена ключевая роль гомеодоменного белка Cdx2 в трофобластной дифференцировке ЭС клеток млекопитающих; исследованы молекулярные механизмы работы Oct4, выявлен новый класс транскрипционных модуляторов функции белка Oct4, белков семейства PIAS, регулирующих транскрипционную активность и стабильность белка Oct4;предложен новый методический подход к тканеспецифическому генному манипулированию, который может быть применен при лечении плацентарной недостаточности человека; предложен новый способ получения индуцированных плюрипотентных стволовых (иПС) клеток крысы, открывающий перспективу проведения генного нокаута, а также отработки подходов к тканезамещению на этой удобной животной модели, и др.

В докладе также приведены текущие проекты и результаты фундаментального характера, недавно полученные в лаборатории молекулярной биологии стволовых клеток Института цитологии РАН (Санкт-Петербург), которую возглавляет Томилин А.Н. Так, посредством изучения одного их регуляторных участков гена Oct4 было выявлено новое семейство транскрипционных регуляторов плюрипотентности. В лаборатории также исследуется роль HMG-B1/2 и линкерного гистона H1 в индукции и поддержании клеточной плюрипотентности. В ходе исследований, проведенных совместно с лаб. Gary K. Owens, выявлена функция гена Oct4 в развитии патологии атеросклеротической бляшки (манускрипт после доделки повторно направлен в Nature Medicine). Результат не только меняет представления об Oct4 как о ключевом регуляторе клеточной пластичности, но и выдвигает его на передний план как атеропротектора, что может оказать существенное влияние на равитие подходов к лечению кардио-васкулярных заболеваний человека.

Заметная доля исследований лаборатори Томилина А.Н. посвящена проектам прикладного толка. Пока еще нерешенной проблемой, стоящей на пути к использованию ЭСК и иПСК клеток в клинической практике, стоит туморогенность — неотъемлемое свойство этих клеток. Так, на мышах было показано, что введение ЭС и иПС клеток реципиентам способно приводить к возникновению тератом — быстрорастущих опухолей, содержащих разнообразные клеточные типы всех трех зародышевых листков. С другой стороны, существующие способы направленной дифференцировки ЭС и иПС клеток in vitro позволяют получить весьма гетерогенные популяции, в которых практически всегда присутствуют остаточные недифференцированные ЭС и иПС клетки, способные при трансплантациях давать начало тератомам. В лаборатории разработана технология генетической сенсибилизации, включающая введение в геном специальной суицидальной кассеты под контролем ЭС/иПС-специфичеcкого регуляторного элемента гена Oct4, которая позволяет решать означенную проблему. Предложенный подход, однако, ассоциирован с риском злокачественного перерождения клеток за счет инсерционного мутагенеза, а также с возможностью спонтанного эпигенетического глушения этой кассеты при долговременном отсутствии позитивной селекции (как это может иметь место после трансплантации), приводящей к утрате контроля за тератогенностью. Решение этой проблемы было недавно найдено в сотрудничестве в Владимиром Ларионовым (NCI, NIH) посредством использования нового поколения синтетических искусственных хромосом человека альфоидного типа (alphoidTetO-ИХЧ) — митотически стабильных, не интегрирующих в геном автономно реплицирующихся векторов с практически неограниченной емкости. Для иллюстрации подхода в лаборатории впервые осуществлен перенос alphoidTetO-ИХЧ в ЭС клетки мыши, показаны стабильное поддержание и экспрессия синтетической хромосомы альфоидного типа в этих клетках и их дифференцированных потомках в составе тератом и химерных животных. Результаты открывают широкие возможности для генотерапии и ткане-заместительной терапии на основе alphoid-ИХ, на чем сконцетрированы дальнейшие усилия лаборатории.

Наконец, в докладе Томилина А.Н. затронута важная тема, касающаяся возможности вхождения России в международную некоммерческую организацию Global Alliance for iPSC Therapies (GAiT), чьей главной задачейявляется создании международного “Гаплобанка” — глобального ресурса HLA-типированных гомозиготных (HLA-A, HLA-B и HLA-DR) и специфических для каждой из стран-участницлиний иПС клеток, полученных по стандартам GMP и прошедших по вырабатываемым GAiT стандартам контроля качества. Среди прочих ключевыми инициаторами создания GAiT являлись упомянутые ранее в докладе “отец” Долли Ян Вильмут и первоокрыватель иПС клеток Нобелевский лауреат ШинияЯманака; по их мнению создание Гаплобанка является менее затратным и перспективным подходом нежели получения иПС линий (в GMP условиях) для каждого индивидуального пациента. На Институт цитологии РАН была возложена роль представлять Россию в GAiT, для чего его представитель (Томилин А.Н.) принял участие в собраниях GAiT в Нью-Йорке и в Стокгольме в 2015 году; в настоящее время Институт участвует в организации следующего собрания GAiT в Санкт-Петербурге, которое состоится в апреле 2016 г. Также, для ознакомления со стандартами GMP представители Института цитологии посетили в 2015 году компанию I-STEM (Genopole, Париж) — одного из ключевых участников GAiT.

В России есть несколько институтов, которые понимают и владеют технологией получения иПС клеток, и эти лаборатории смогли бы участвовать в создании российской части «Гаплобанка”. Обязательным условием успешной реализации таких планов является наличие и доступ к GMP лабораториям. В Институте цитологии РАН, например, GMP лаборатория в настоящее время создается, уже идентифицированы два гомозиготных по HLA-A, HLA-B и HLA-DR донора, из которых будут получены линии иПС клеток по протоколам максимально приближенным к тем, которые будут затем использованы в создаваемой GMP лаборатории. Создание и криобанкирование 2-3десятков GMP-линий иПС клеток (по нашим оценкам именно такое число необходимо для покрытия большей части разнообразия HLA-типов, специфических для популяции России), однако, невозможно без Государственной программы и финансовой поддержки. Также необходим доступ к Российским реестрам HLA-типированного костного мозга и пуповинной крови.

Подытожив эту часть доклада, Томилин А.Н. отметил, что участие в создании российской части международного “Гаплобанка” позволит ей, во-первых, получить доступ к иПС клеткам, малораспространенным на ее териитории HLA-типов, и, во-вторых, позволит России быть на переднем крае этого прорывного направления биомедицины, что, без всякого сомнения, сулит здоровью ее населения огромные выгоды. 

В обсуждении доклада приняли участие:

ак. Н.Ф. Мясоедов, ак. В.П. Чехонин,ак. А.И. Арчаков, ак. А.И. Григорьев, ак. Н.Н. Никольский, ак. В.В. Костюк, профессор РАН М.А. Лагарькова, ак. В.А. Ткачук, д.б.н. А.В. Васильев.

На заседании рассмотрен вопрос о присуждении Большой золотой медали Российской академии наук имени М.В. Ломоносова 2015 года (представление Экспертной комиссии). Президиум РАН постановил:

1.Присудить Большую золотую медаль Российской академии наук имени М.В. Ломоносова 2015 года академику Леониду Вениаминовичу Келдышу за выдающийся вклад в физику туннельных явлений, в том числе туннельный эффект в полупроводниках и его связь с электронным и колебательным спектрами кристалла, открытие туннельной модификации спектров оптического поглощения, туннельной ионизации атомов, молекул и конденсированных сред мощными оптическими лазерными полями.

2.Присудить Большую золотую медаль Российской академии наук имени М.В. Ломоносова 2015 года доктору Полу Коркуму (Канада) за выдающийся вклад в физику сверхбыстрых, включая аттосекундный диапазон, процессов и интерферометрию электронных волновых функций в атомах и молекулах с беспрецедентным пространственно-временным разрешением.

Академик РАН Келдыш Л.В., 1931 года рождения, выдающийся теоретик физики. Ему принадлежит целый ряд оригинальных идей, оказавших влияние на развитие физики полупроводников, взаимодействия сильного электромагнитного излучения с атомами и твердыми телами, фазовых переходов в электрон-дырочных системах, теории квантовых систем многих частиц и др.

Келдыш Л.В. —ученый мирового класса, талантливый организатор науки и педагог. Он ввел понятие о неупругом, т.е. сопровождаемом испусканием или поглощением фононов(квантов колебаний кристаллической решетки), квантовом туннелировании электронов в кристаллах — эффекте, который позже был открыт экспериментально и стал основой нового типа устройств. Эти работы стали началом неупругой туннельной спектроскопии (исследования фононов, магнонов и других квазичастиц в кристаллах по их участию в туннельном токе). Аналогичные представления Келдыш Л.В. применил к процессу поглощения света полупроводниками в присутствии внешнего электрического поля и показал, что при этом существенно изменяется спектр поглощения — становится возможным поглощение фотонов, для которых в отсутствие электрического поля кристалл прозрачен. Такой сдвиг края поглощения в электрическом поле («эффект Франца-Келдыша») вскоре был открыт экспериментально и нашел широкое применение в различных оптоэлектронных устройствах и оптической спектроскопии полупроводников.

При изучении Келдышем Л.В. воздействия генерируемых лазерами сильнейших электромагнитных полей в оптическом диапазоне частот на электроны, как в твердых телах, так и в атомах, оказалось, что два явления — туннельный эффект и фотоэффект — по существу являются предельными случаями одного и того же более общего процесса: туннельный эффект— предельный случай сильных полей и относительно низких частот, фотоэффект — предел слабых полей и высоких частот; при изменении параметров воздействующего поля они переходят друг в друга. Результаты этой работы были подтверждены последующими экспериментами и стали основой современного понимания взаимодействия мощного лазерного излучения с атомами, молекулами и твердыми телами. Одно из направлений, которое выросло из этой работы — генерация ультракоротких,аттосекундных импульсов. Из-за очень сильной нелинейности процесса туннельной ионизации туннельные переходы происходят в основном в коротком временном интервале, когда поле волны достигает максимума. Поэтому в сильных полях процесс может быть очень быстрым — порядка атомных времен, что дает возможность исследовать внутриатомные процессы в аттосекундном диапазоне. Для описания неравновесных состояний в квантовых многочастичных системах Келдыш Л.В. создал теоретический аппарат, основанный на использовании так называемых неравновесных функций Грина. Разработанная академиком Келдышем Л.В. диаграммная техника(«техника Келдыша») находит широкое применение в разных разделах теоретической физики: физике низких температур и квантовых жидкостей, включая сверхпроводимость, физике металлов, полупроводников и наноструктур, лазерной физике, квантовой теории поля и квантовой космологии. Высказанное Келдышем Л.В.предположение о том, что основным состоянием неравновесной электрон-дырочной системы в сильно возбужденных полупроводниках должна быть не система экситонов,а коллективное связанное состояние типа жидкого металла («электрон-дырочная жидкость»), было подтверждено, обнаружено и детально изучено в германии и в кремнии. Без выдвинутой Келдышем Л.В. идеи о возможности моделирования электронных свойств полупроводника ультразвуком (по сути, идеи создания сверхрешеток — целенаправленного изменения законов движения электронов в кристаллах полупроводников с помощью периодического изменения их состава или структуры) немыслима современная физика твердого тела.

Много времени академик Келдыш Л.В. уделял педагогической деятельности — он профессор Физического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, более двадцати лет заведовал Кафедрой квантовой физики МГУ им. М.В. Ломоносова. Келдыш Л.В. возглавлял Теоретический отдел ФИАН, в 1989 г. стал директором ФИАН. В 1991-1996 гг.занимал пост академика-секретаря Отделения физики и астрономии РАН, делая все возможное для сохранения научной структуры страны.

Профессор Пол Коркум (Paul Corkum) — профессор Физического факультета Университета Оттавы.Родился 30 октября 1943 г. в Сент-Джон (Канада). В настоящее время руководит научной программой по аттосекундным импульсам Национального Исследовательского Совета Канады (Attosecond Science Program at NRC (National Resrarch Council of Canada)).

П. Коркум является одним из мировых лидеров в области физики атомов и плазмы в сверхсильных лазерных полях. Он начинал свою карьеру как теоретик, но затем стал выдающимся экспериментатором. П. Коркумом внесен большой вклад в теорию атомной ионизации, его замечательным достижением стали новые идеи о механизмах генерации аттосекундных импульсов, которые были им успешно реализованы экспериментально.

В 1980 г. он предложил модель ионизации атомов, которая, с одной стороны, была интуитивно понятной, с другой стороны, давала хорошее количественное описание эксперимента. На эту работу теперь опирается целый ряд исследований и в атомной физике, и в физике плазмы. Наглядный характер модели позволил П. Коркуму предложить новый подход к созданию рентгеновских лазеров.Этот подход, названный OFI (optical field ionization) лазером, является одним из наиболее важных достижений в области рентгеновских лазеров.

В начале 1990-х гг. были открыты явления генерации высоких гармоник и коррелированная двойная ионизация в сильных лазерных полях. При разработке теории этих процессов П. Коркумом были высказаны новые идеи о возможности генерации аттосекундных импульсов. Развитая им модель, основанная на представлении об обратном столкновении ионизированого электрона с атомом (re-collision electron model), сейчас является основой для получения генерации аттосекундных импульсов с помощью лазеров.Пользуясь этим методом, в 2001 г. П. Коркум с коллегами из Вены впервые получил лазерные импульсы длительностью меньше 1 фемтосекунды.

Используя представления модели об обратном столкновении, П. Коркумом было предложено создать «внутриатомный интерферометр», основанный на том, что падающий обратно на атом электрон сохраняет когерентность и по интерференции со связанными электронами можно получать информацию об атомных орбиталях. П.Коркум показал, как с помощью аттосекундных импульсов можно исследовать процессы в молекулах «в реальном времени». В 2002 году он измерил движение атомов водорода в ионе молекулы водорода с разрешением в 200 аттосекунд и пространственным разрешением 0.02 ангстрема. В 2004 году им было показано, как аттосекундная технология может быть использована для мониторинга высшей занятой молекулярной орбитали азота. На основе работ П. Коркума, по сути, создан инструмент для мониторинга внутриатомных процессов с аттосекундным разрешением.

За свои достижения П. Коркум был избран в Королевское Общество Канады (1996), Королевское Общество Лондона (2005), Академию Наук США (2009).Неоднократно получал награды за научные заслуги, начиная от золотой медали Канадского Физического Общества за достигнутые результаты (Canadian Association of Physicistsʹ Gold Medal for Lifetime Achievement in Physics) (1996), до награды Харви от Техниона (Harvey Prize from the Technion, Israel Institute of Technology) (2013).

На заседании рассмотрен вопрос о присуждении золотой медали имени С.П. Королева 2016 года (представление Экспертной комиссии и бюро Отделения энергетики, машиностроения, механики и процессов управления) д.т.н. Владимиру Петровичу Иванову(Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова Российской академии наук) за цикл научных работ по разработке теории и алгоритмов управления внутрибаковыми процессами для перспективных ракет-носителей и разгонных блоков. Выдвинут Институтом проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН.

На заседании Экспертной комиссии присутствовали 8членов Комиссии из 9. В соответствии с результатами тайного голосования единогласно к присуждению золотой медали имени С.П. Королева 2016 года рекомендована кандидатура д.т.н. В.П. Иванова.

На заседании бюро Отделения энергетики, машиностроения, механики и процессов управления РАН присутствовали15 членов Бюро из 28. В соответствии с результатами тайного голосования единогласнов президиум РАН представлен проект постановления о присуждении золотой медали имени С.П. Королева 2016 года Иванову В.П..

В работе предложены новые принципы и методы организации обмена информацией между различными физическими процессами,протекающими в процессе движения ракет-носителей.

На основе этих принципов разработаны бортовые алгоритмы управления внутрибаковыми процессами семейства ракет-носителей«Ангара», космического разгонного блока РБ КВТК и нового поколения ракет-носителей «Союз», что позволяет производить бортовую полетную диагностику системы и сохранять ее функционирование во внештатных ситуациях.

На заседании рассмотрен вопрос о присуждении ученой степени доктора honoris causa иностранному ученому профессору Йоргу Генриху Хакеру, Германия (представление Отделения медицинских наук). Выдвинут Отделением медицинских наук РАН, академиком Зверевым В.В. и членом-корреспондентом Береговых В.В.

Йорг Генрих Хакер, 1952 г. рождения — выдающийся немецкий ученый микробиолог, с 2010 г. по настоящее время — президент Германской академии естествоиспытателей«Леопольдина» —Германской национальной академии наук (г. Палле). В 1970-1974 гг. обучался в Университете Мартина Лютера в г. Палле. В 1979 г. получил степень PhD (Biology). В 1980-1988 гг. научный ассистент в Департаменте микробиологии г. Вюрцбурга, в 1986 г. — профессор Университета в Вюрцбурге, с 1988 г. — профессор микробиологии, с 1993 г. — профессор и руководитель Института молекулярной инфекционной биологии Университета в Вюрцбурге, с 2000 г. — в институте Пастера (Париж, Франция), с 2008 г. по 2010г. — Президент института Роберта Коха в Берлине.

Йорг Генрих Хакер избран почетным доктором Университета Тель-Авива (Израиль), Университета Хайдарабада (Индия), Университета в г. Печ (Венгрия), Университета г. Умеа(Швеция), является членом Европейской академии наук и искусств Зальцбурга и ряда других академий, членом редколлегий журналов «Facultyof 1000»,«InfectionandImmunity», «TrendsinMicrobiology», «CurrentopinioninMicrobiology». Доктор Йорг Генрих Хакер — автор фундаментальных научных работ по протеомике, геномике патогенных для человека и животных микроорганизмов, руководитель работ по изучению патогенных для человека стафилококков и энтеробактерий; лауреат нескольких национальных и международных премий (премия Германского общества гигиены и микробиологии, премия академии наук Геттингена, медаль Университета Хельсинки и др.).

На заседании рассмотрен вопрос о председателе Комиссии по золотым медалям и премиям имени выдающихся ученых, присуждаемым Российской академией наук. Президиум постановил:

Освободить академика Фаддеева Л.Д. от обязанностей председателя Комиссии по золотым медалям и премиям имени выдающихся ученых, присуждаемым Российской академией наук. За активную и плодотворную работу объявить академику Фаддееву Людвигу Дмитриевичу благодарность.Утвердить академика Пальцева Михаила Александровича председателем Комиссии по золотым медалям и премиям имени выдающихся ученых, присуждаемым Российской академией наук. Внести соответствующие изменения в пункт 1 постановления президиума РАН от 1 декабря 2014 г. № 158 «Об утверждении состава Комиссии по золотым медалям и премиям имени выдающихся ученых, присуждаемым Российской академией наук».

На заседании рассмотрен вопрос об Общем собрании членов РАН 22 и 23 марта 2016 года.

Президиум РАН постановил:

Провести Общее собрание членов РАН 22 и 23 марта 2016 года. Место проведения Общего собрания членов РАН — Большой зал Российской академии наук (Ленинский проспект, дом 32а,зона «Д»). Утвердить программу работы Общего собрания членов РАН:

1. Вступительное слово президента РАН академика РАН Фортова В.Е.

2. О работе президиума РАН в 2015 году. Доклад главного ученого секретаря президиума РАН академика РАН Пальцева М.А.

3. О положениях об отделениях РАН по областям и направлениям науки.

4. Принятие постановлений об утверждении положений об отделениях РАН по областям и направлениям науки.

5.О работах, удостоенных Российской академией наук золотых медалей имени выдающихся ученых 2015 года.
Сообщение главного ученого секретаря президиума РАН академика РАН Пальцева М.А. Вручение медалей и дипломов лауреатам.

6. О работах, удостоенных Большой золотой медали Российской академии наук имени М.В. Ломоносова 2015 года. Сообщение главного ученого секретаря президиума РАН академика РАН Пальцева М.А. Вручение медалей и дипломов лауреатам.

7. Научные доклады лауреатов Большой золотой медали Российской академии наук имени М.В. Ломоносова 2015 года.

8. Общая дискуссия.

9. Принятие постановления.

Члены Президиума обсудили и приняли решения по ряду других научно-организационных вопросов.

 

 

©РАН 2018