Суперкомпьютеры борются с вирусом

15.04.2020

Источник: СТИМУЛ, Алексей Андреев



Суперкомпьютеры двух национальных чемпионов — «Т-Платформ» и РСК — помогают в поиске лекарства от COVID-19

Стремительное распространение коронавирусной инфекции COVID-19 в очередной раз показало, что четких схем и эффективных способов борьбы с новыми вирусными заболеваниями не существует. Мировое биомедицинское сообщество пытается найти эффективные решения, способные остановить пандемию. Человечеству необходимо научиться создавать медицинские препараты в короткие сроки, и значительно ускорить этот процесс помогают суперкомпьютерные вычисления.

Сотрудники лаборатории вычислительных систем и прикладных технологий программирования Научно-исследовательского вычислительного центра (НИВЦ) МГУ запустили масштабные расчеты на суперкомпьютере «Ломоносов». Это второй по мощности вычислительный комплекс России и Восточной Европы с пиковой производительностью 1,7 петафлопс, построенный компанией — национальным чемпионом «Т-Платформы» (глава компании Всеволод Опанасенко находится под домашним арестом. Исследования помогут найти лекарство прямого действия от коронавируса. Результаты работы проверят экспериментально в лаборатории противовирусных и дезинфекционных средств Института вирусологии имени Д. И. Ивановского.

Сверхмощные вычислительные системы необходимы, чтобы найти основу для создания противовирусных препаратов, которые воздействуют молекулами потенциального лекарства на активные центры белков-мишеней нового коронавируса SARS-CoV-2. Суперкомпьютеры помогают значительно ускорить подбор молекул для будущих лекарств предсказывающий наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и конформацию одной молекулы в центре связывания другой и дающий оценку энергии связывания этих молекул друг с другом.

COVID-19

благодаря уникальным наукоемким технологиям молекулярного моделирования и докинга. Это метод моделирования молекул,

О том, как происходит заражение коронавирусом, «Стимулу» рассказал старший преподаватель кафедры иммунологии биологического факультета МГУ Евгений Шилов: «Новые вирусные частицы, состоящие из образованного вирусными белками капсида, окруженного липидным суперкапсидом (бывшим ранее частью мембраны зараженной клетки), почкуются зараженными клетками и покидают организм вместе с биологическими жидкостями, включая микрокапли, распространяемые при кашле или чихании. При попадании в организм другого человека вирусные частицы остаются пассивными до тех пор, пока не связываются своим поверхностным spike-белком (те самые зубцы короны, из-за которых коронавирусы получили свое название) с клеточным белком ACE2».

После этого мембрана суперкапсида сливается с мембраной клетки-мишени, капсид оказывается внутри клетки, разбирается, и рибосомы клетки синтезируют вирусные белки, используя геномную РНК вируса.

Затем зараженная клетка синтезирует с помощью вирусного фермента РНК-зависимой РНК-полимеразы комплементарные нити РНК (так называемые минус-нити) и потом на их основе — копии исходного генома, которые упаковываются в новые вирусные частицы. Цикл повторяется уже в новых клетках, имеющих на поверхности рецептор-мишень вируса.

По словам Евгения Шилова, клетки нашего организма имеют несколько встроенных антивирусных молекулярных систем защиты, например систему РНК-интерференции, которая ловит вирус на стадии размножения его РНК и потом уничтожает его геном, или систему редактирования РНК, которая вносит в вирусный РНК-геном слишком много мутаций, отчего у него «ломаются» его собственные белки. На уровне организма действует несколько других защитных систем, например те же белки-интерфероны, и, конечно же, система приобретенного иммунитета, которая нейтрализует свободные вирусные частицы и убивает зараженные вирусом клетки.

На функционирование всех этих систем оказывает большое влияние состояние здоровья человека. На сегодняшний день известно, что тяжелее заболевание протекает у тех, кто страдает диабетом и артериальной гипертензией. Эти проблемы чаще встречаются у пожилых людей, а также у людей с ожирением. Именно у таких пациентов заболевание в среднем протекает тяжелее, а вероятность летального исхода выше. Как при любой респираторной инфекции, предсуществующие проблемы с органами дыхания также ухудшают прогноз. Появившаяся было информация о том, что курение якобы защищает от COVID-19, не подтвердилась: курильщики относятся к группе риска, как и астматики, у которых заболевание протекает тяжелее.

«Вирус SARS-CoV-2 для человечества слишком новый и незнакомый, и при этом он совмещает необычно высокую для респираторного заболевания смертность с типичной для респираторного заболевания быстротой распространения, — поясняет Евгений Шилов. — Другие распространенные коронавирусы человека — HCoV-229Е и HCoV-ОС43, вызывающие сезонные респираторные заболевания, — не похожи на SARS-CoV-2 ни по клинической картине заболевания, ни по набору характерных молекул — антигенов, поэтому иммунная система впервые заболевшего человека не имеет никакого опыта борьбы с новым вирусом».

ДОКИНГ ПРОТИВ КОРОНАВИРУСА

Задача создания препаратов против новых вирусов — трудная, ее пытаются решить для других коронавирусов этого же семейства с 2003 года, когда появились первые коронавирусы SARS-CoV; за это время многое стало понятно в функционировании этих вирусов и структуре их белков, но эффективные противовирусные препараты прямого действия для этого семейства так пока и не созданы.

Для успеха такой разработки необходима непрерывная работа целого конвейера: поиск с помощью докинга в больших базах нужных молекул, дизайн новых молекул и их суперкомпьютерный докинг, экспериментальное тестирование активности найденных молекул, синтез новых молекул и экспериментальная проверка их активности. Даже когда начнутся доклинические испытания новых соединений на животных, а затем — клинические испытания на людях, этот конвейер не должен останавливаться, так как из-за токсичности даже на последнем этапе клинических испытаний могут выявиться опасные побочные эффекты, и новое соединение сойдет с дистанции.

«Докинг, как и другие методы молекулярного моделирования, основан на описании взаимодействия белков-мишеней и низкомолекулярных молекул будущих лекарств, которые блокируют работу этих белков. Для многих болезней определены белки, которые отвечают за развитие патологий. Это могут быть вирусные белки, отвечающие за размножение вируса в организме, или собственные белки человека, которые работают неправильно. И если мы заблокируем работу такого белка-мишени с помощью молекулы, которая избирательно свяжется с ним в его активном центре, то развитие болезни приостановится», — рассказал заведующий лабораторией вычислительных систем и прикладных технологий программирования НИВЦ МГУ Владимир Сулимов.

Опыт показывает, что реального успеха с экспериментальным подтверждением можно ожидать не ранее чем через несколько месяцев, причем многое в этом успехе определяется квалификацией экспериментаторов, наличием у них соответствующих тест-систем, особенно тест-систем in vitro, когда напрямую проверяется действие молекулы на белок-мишень, возможностями синтеза новых соединений.

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОЛЛЕКТИВ ВО ГЛАВЕ С СИБИРЯКАМИ

В борьбу с опасным вирусом вступила еще одна группа российских ученых в сотрудничестве с научно-исследовательскими коллективами из Финляндии, Китая, Японии и Канады. Им также помогает суперкомпьютер.

Ресурсы для проекта выделяет Межведомственный суперкомпьютерный центр Российской академии наук (МСЦ РАН). Расчеты ведутся на модернизированной кластерной системе МВС-10П ОП на базе высокопроизводительных серверных процессоров Intel® Xeon® Scalable второго поколения.

После очередной модернизации суперкомпьютера МВС-10П ОП, проведенной в конце 2019 года, его пиковая производительность достигла 771 терафлопс (триллион операций с плавающей запятой в секунду). Технологической основой МВС-10П ОП является универсальная высокоплотная и энергоэффективная платформа «РСК Торнадо» – разработка специалистов компании — национального чемпиона ГК РСК.

«Регулярная модернизация вычислительных ресурсов МСЦ РАН позволяет нам обеспечивать новые возможности для проведения исследований и разработок, предоставлять исследовательским коллективам РАН и вузов мощные ресурсы для решения различных сложнейших фундаментальных и прикладных задач, а также обеспечивать организацию наиболее эффективной работы российских ученых», — отметил академик Геннадий Савин, научный руководитель МСЦ РАН.

Координируют международный проект по поиску лекарства от COVID-19 специалисты лаборатории биомолекулярных и медицинских технологий Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого (КрасГМУ).

В исследовательскую группу также входят ученые Института физики имени Л. В. Киренского в составе Красноярского научного центра СО РАН, химического факультета МГУ, Института биохимической физики имени Н. М. Эмануэля РАН (Москва), Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск), Центра нанонауки Университета Ювяскюля (Финляндия), Хунаньского университета (Китай), Национального института современной промышленной науки и технологии (Япония), Университета Оттавы (Канада).

«Мы пошли по пути дизайна лекарственных средств с использованием знаний о структурах молекул (structure-based drug design), — рассказала “Стимулу” руководитель лаборатории биомолекулярных и медицинских технологий КрасГМУ Анна Кичкайло. — Мы занимается тем, что пробуем подобрать лиганды для специфического связывания на основе аптамеров. Работа над проектом осуществляется большим международным коллективом, в нем задействованы специалисты высочайшего уровня и суперкомпьютеры нескольких стран».

Важность такой международной кооперации в том, что участники проекта обладают разными компетенциями, знаниями, умениями и ресурсами. В составе географически распределенной команды есть врачи-вирусологи, биологи, химики, математики и физики.

«Идея нашего проекта — с помощью методов молекулярного моделирования сделать компьютерный “дизайн” медицинского препарата, избирательно взаимодействующего с рецептор-связывающим доменом spike-белка коронавируса штамма SARS-CoV-2. Самые перспективные агенты специфического связывания будут использованы для диагностики (идентификации вирусных частиц в слюне), а также для разработки противовирусных средств, блокирующих инфицирование. Результаты теоретических расчетов и компьютерного моделирования затем будут проверены экспериментально на белках, вирусах и клетках», — пояснила Анна Кичкайло.

В рамках реализации проекта с помощью суперкомпьютерного моделирования детально изучается взаимодействие spike-белка на поверхности коронавируса с его мишенью в человеческом организме — белком АПФ2 (ACE2, Angiotensin-converting enzyme 2). АПФ2 служит «входными воротами» для коронавирусов типов SARS и SARS-2, поэтому блокирование взаимодействия этого белка с вирусом — один из перспективных путей снижения вирусной активности в теле человека. Для оценки энергий связывания этих белков проводятся масштабные молекулярно-динамические и квантово-химические расчеты комплексов белков вируса и человека. На основании полученных данных будет проведен компьютерный подбор аптамеров, которые лучше связываются с вирусными белками, чем с АПФ2. В итоге построение библиотеки аптамеров — кандидатов в лекарственные препараты и оценка их взаимодействия с вирусным белком будут проведены с использованием методов молекулярного докинга и молекулярной динамики. Для самых перспективных аптамеров будут уточнены энергии связывания с помощью методов квантовой химии.

«В течение месяца планируем проверить новых кандидатов в противовирусные средства экспериментально, — говорит Анна Кичкайло. — Китай и Канада готовы проверить противовирусный эффект. Пока все идет хорошо, есть первые обнадеживающие результаты».

 

 



Подразделы

Объявления

©РАН 2021