Опытным путем

07.04.2020

Источник: «Санкт-Петербургские ведомости», 07.04.2020, Анастасия Долгошева



На пороге каких открытий в сфере медицины стоят российские ученые?

В Институте экспериментальной медицины с ходу напомнят эпизод из тургеневского романа «Отцы и дети». Нигилист Базаров идет с ведром пойманных лягушек, а Павел Петрович Кирсанов, глядя ему вслед, произносит: «В принсипы не верит, а в лягушек верит». Это к тому, что в середине XIX века российская медицина получала новые знания исключительно от больных (полегчало? стало хуже?), а Базаров, в 1859 году анатомируя медицинский эксперимент.лягушек, действовал по-европейски. За границей уже развивался лабораторный

В России первое учреждение, где медицинское знание стали получать в лаборатории опытным путем, появилось только через 31 год, в 1890-м. Императорский институт экспериментальной медицины - место работы первого российского нобелевского лауреата (и пока единственного в области физиологии и медицины) И. П. Павлова; альма-матер первой в России женщины-биохимика Н. О. Зибер-Шумовой; и «отец родной» почти двух десятков важнейших научных учреждений. Да и самой Российской академии медицинских наук.

В институте 30 научно-исследовательских лабораторий. Мы наведались в некоторые, чтобы узнать, на пороге каких открытий стоят ученые.

Генетика и что «над ней»?

В 1963 году слово «генетика» еще по привычке считалось ругательным, а в институте уже образовалась лаборатория биохимической генетики. Из нее вырос нынешний отдел молекулярной генетики. Здесь объяснят, как человека может погубить одна молекула и почему оптимист легче справляется с хворью.

Ряд болезней (и наследственных, и приобретенных) может сопровождаться амилоидозом - нарушением белкового обмена. Некоторые белки почему-то перестают растворяться и откладываются в межклеточном веществе тканей этакой крахмалистой субстанцией. Если откладываются в тканях сердца - есть угроза инфаркта миокарда; если в тканях почек - почечной недостаточности и т. д.

Наиболее тяжелые из таких заболеваний - прионные. Белок приобретает неправильную форму (ее и называют «прион»), и головной мозг начинает разрушаться. Достаточно одной молекуле испорченного белка попасть в организм - и запустится цепная реакция, портя другие белки. Но загадка: испорченные белки и так есть у каждого, но амилоидозы остаются редкими болезнями. Впервые они были обнаружены у австралийских каннибалов: нетрудно догадаться, как испорченный белок одного человека попадал в организм другого. В наше время амилоидоз может возникнуть, например, при пересадке органов. При переливании крови таких случаев не зафиксировано.

- Сейчас весь мир активно изучает амилоидозы, потому что человечество стареет, а связь амилоидозов и возраста прослеживается, - говорит заведующий лабораторией молекулярной генетики человека, доктор медицинских наук, профессор Михаил Шавловский. - За рубежом есть специальные клиники для таких пациентов, потому что чем раньше диагностируется заболевание, тем больше возможности его приостановить. У нас таких клиник нет. Врачи «не насторожены» в отношении этих недугов, могут принять их за сердечно-сосудистые заболевания, гипертонию, атеросклероз, болезнь Альцгеймера - и лечить неправильно. Диагноз «амилоидоз» нередко ставится, когда уже слишком поздно.

Одно из последних достижений лаборатории - создание красителя, который при гистологии показывает амилоидные отложения. Обычный краситель требует очень высокой квалификации диагноста, а предложенный учеными лаборатории - более «показателен». И, значит, повышает шансы правильного диагноза. Сейчас этот краситель применяют в Национальном медицинском исследовательском центре им. В. А. Алмазова.

...Вообще-то отдел справедливо было бы называть «генетики и эпигенетики» (от греч. «эпи» - «над», то, что «над генетикой»). Как сейчас понимает наука, через поколения может передаваться и информация, которая не записана в генах.

- Особенно очевидно это на примере онкологических заболеваний, - рассказывает доктор биологических наук Евгений Паткин, заведующий лабораторией молекулярной цитогенетики развития млекопитающих. - По классической теории рака, в гене происходит мутация - отсюда и болезнь. Но бывает, что ген не изменялся. Откуда тогда заболевание? Оказывается, это может быть связано с изменениями не генетическими, а эпигенетическими.

ДНК, главное хранилище наследственной информации, не «плавает» в клетке отдельно. Она входит в состав хроматина - вещества ядра клетки. Упрощенно говоря, на уровне этого вещества и определяется, как ген будет работать. Как если бы ген был музыкантом в оркестре, но играть ли ему и как - решает дирижер.

О «надгенетическом» наследовании заговорили после одного нидерландского исследования. Обнаружилось, что у потомков тех голландцев, что пережили во время Второй мировой войны голод (далеко не ленинградский, но тоже страшный), выше процент сердечно-сосудистых заболеваний. И собственно гены тут ни при чем.

Как говорит Евгений Паткин, решающее значение в том, чем мы болеем, имеет эмбриональный период развития. Но, что удивительно, речь о болезнях не ранних, а поздних!

- То есть эмбриону в самом начале его развития была «сообщена» какая-то информация, она зафиксировалась, а потом, уже во взрослом человеке, проявилась болезнью.

Профессор Паткин считает, что основной процент заболеваний связан как раз не с генетическими нарушениями, а с эпигенетическими. Для такого рода изменений не нужно сильного воздействия (скажем, радиации) на организм, не нужно мутации гена. Достаточно, к примеру, некачественной пищи. Или... воды из пластиковой бутылки. Из пластика выделяется вещество бисфенол - в ничтожных количествах, на геном не влияет. А на эпигеном повлиять может, считает ученый.

- А как объяснить влияние психики на протекание заболевания? Известно, что оптимист переносит болезнь легче, но почему? Механизм тут может быть только эпигенетический, - уверен профессор. - То, что мы начинаем его понимать, дает надежду. Значит, можно найти вещества, которые на этот механизм влияют. Иногда кажется: столько болезней, как же хрупок человеческий организм! Но если человечество, несмотря ни на что, не вымерло - думаю, не такие уж мы и хрупкие.

История. Штрихи

Своим началом институт обязан случаю, который сейчас кажется анекдотичным: военного из корпуса принца Ольденбургского укусила бешеная собака и спасти его смогли только во французском институте Пастера. Однако за «курьезным» эпизодом стояло драматичное обстоятельство: небоевые потери армии, в том числе от инфекций, были сравнимы с боевыми. Принц Ольденбургский, убеждая Александра III создать в Петербурге учреждение, подобное пастеровскому, ратовал за боеспособность армии.

То, что бешенство, чума, оспа, холера, сибирская язва, сап, дифтерия звучат «устарело», - заслуга института: его главной задачей и была борьба с инфекционными заболеваниями.

Из отделов института выросли: противочумный НИИ «Микроб» в Саратове, НИИ вакцин и сывороток, НИИ гриппа, Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН, Институт мозга человека им. Н. П. Бехтеревой, Институт экспериментальной биологии (Медико-генетический научный центр), Институт нормальной физиологии им. П. К. Анохина. В 1944 году на базе отделов института появилась Академия медицинских наук СССР.

Помимо нобелиата Павлова в институте работало целое созвездие номинантов на Нобелевку: С. Н. Виноградский, основоположник почвенной микробиологии, первым описавший круговорот азота в природе; Д. К. Заболотный, сформулировавший положения эпидемиологии; А. Г. Гурвич, автор теории биологического поля; Л. А. Орбели, создатель эволюционной физиологии; Н. Н. Аничков, автор комбинационной теории патогенеза атеросклероза.

Чудо-таблетки нет. Есть разработка

Еще в XIX веке продвинутые врачи понимали: защитой организма от инфекций командуют мозг и нервная система. Но не могли это подтвердить экспериментом. В 1960-е в отделе общей патологиии патофизиологии было показано, как определенные участки мозга включают иммунный ответ. Последние полвека сотрудники отдела работают в направлении «психонейроиммунология» бок о бок с одним из создателей этого направления академиком Еленой Андреевной Корневой.

Когда мы переболели чем-то инфекционным, к повторной атаке болезни мы будем готовы: сформировался приобретенный иммунитет. Но мы и представить себе не можем, сколько атак отражает другой иммунитет, врожденный.

- В слезах, на коже, в кишечнике, желудке, ротовой полости есть вещества, которые служат первым барьером на пути инфекции. Причем противодействуют они ей, не имея времени на подготовку, - говорит руководитель отдела член-корреспондент РАН Ольга Шамова.

Эффективность известных антибиотиков катастрофически падает. Микроорганизмы адаптируются, и ВОЗ предупреждает: до появления супербактерий, которым антибиотики будут нипочем, - уже не десятилетия, а годы. Сейчас наука ищет защиту в веществах, которые работают в системе врожденного иммунитета.

Одним из первых в России такие вещества (белки и пептиды) начал изучать профессор Владимир Кокряков. Ольга Шамова, в 1990-х работая под его руководством над своей кандидатской, открыла одно из удивительных антибиотических соединений из клеток крови свиньи. Дело даже не в его антимикробной активности, а в том, что это вещество привело в целый мир так называемых антибиотических пептидов - из клеток крови курицы, козы, овцы, обезьяны и более «древних» существ вроде медуз и морских червей.

Заместитель руководителя отдела Дмитрий Орлов объясняет, в чем эти вещества превосходят привычные антибиотики. Первое: действуют быстро, то есть не дают «плохому» микроорганизму времени на адаптацию, потому что это компоненты врожденного иммунитета, готового к молниеносному ответу. Второе: часто антибиотики плохо влияют на иммунную систему и на «хорошие» микроорганизмы, а антимикробные пептиды по «хорошим» не бьют. Все по той же причине: это компоненты врожденного иммунитета.

Статья по теме:

Однако природа с ее подарком, врожденным иммунитетом, щедра до определенных пределов. Тот же пептид из крови свиньи напрямую использовать для человека нельзя: он убивает не только инфекцию, но и эритроциты человека. Поэтому нужно создавать вещество синтетическое: сконструировать молекулу, которой в природе не существовало, но которая подходила бы нам. Этим занимается лаборатория дизайна и синтеза биологически активных пептидов, где сейчас собрана целая «библиотека» соединений — кандидатов в будущие препараты. В лаборатории, руководимой Ольгой Шамовой, работает исключительно молодежь.

- Не хочу ввести вас в заблуждение, сказав, что у нас есть чудодейственное средство, - предупреждает Дмитрий Орлов. - У нас нет таблетки. У нас сформирован научный задел для внедрения в медицинскую практику антибиотических и противоопухолевых препаратов.

Увы, фармкомпаниям пока «интереснее» модифицировать свои же старые препараты, чем включаться в создание новых.

От первого лица

Александр ДМИТРИЕВ,
директор ИЭМ, доктор биологических наук, профессор РАН:

- Институт экспериментальной медицины (ИЭМ) стал первым в России (многие утверждают, что и в мире) многопрофильным медико-биологическим научно-исследовательским институтом. Одно из главных направлений его деятельности - научные исследования (у нас больше 250 научных работников, из них пять академиков РАН, четыре члена-корреспондента РАН, два профессора РАН). Кроме того, у нас существует клиника на 90 коек и поликлиническое отделение (медицинский научный центр), и мы оказываем не только высококвалифицированную, но и высокотехнологичную медицинскую помощь. Наконец, мы готовим кадры высшей квалификации по программам аспирантуры (у нас более 60 аспирантов) и ординатуры.

Научные направления, по которым работает институт, - вполне самостоятельные отдельные дисциплины: вирусология, физиология, молекулярная генетика, иммунология и другие, но в последние годы стало очевидно, что многие проблемы могут быть успешно решены только при объединении усилий экспертов в разных областях. Так и у нас в институте: начинают биохимики изучать механизм конкретного заболевания - сразу же подключаются иммунологи, генетики, патофизиологи, микробиологи, морфологи.

Очень показательно, что в ИЭМ работают вместе и ученые-ветераны, и молодежь. Молодых привлекает то, что ИЭМ (как ни странно звучит для научного учреждения) «намоленное» место - вероятно, по той же причине у нас работают до очень почтенного возраста: мы недавно отметили 90-летие двух наших активно работающих сотрудников - академиков Елены Андреевны Корневой и Артема Акоповича Тотоляна. У нас просто не стареют. Потому что мозг всегда за работой.

Создать «обезьянолошадь»

В отделе вирусологии им. А. А. Смородинцева говорят не «если случится пандемия», а «когда она случится». И речь не только о новом коронавирусе: в отделе готовятся к атаке даже тех вирусов, которых в природе еще не существует. И работает отдел не только на Россию, но и на значительную часть планеты. ВОЗ в свое время выделила $4 млн на реконструкцию отдела, чтобы в случае серьезных пандемий он был на передовой.

В России нет ни одной вакцины, к созданию которой не причастен этот отдел. От кори, паротита, полиомиелита. И, конечно, от гриппа. У нас в стране от него применяется в основном инактивированная, или «убитая», вакцина. Укол. В отделе вирусологии досадуют: даже не все врачи знают, что прививку от гриппа можно сделать, просто прыснув в нос вакцину живую. Это приоритет российской науки: в нынешнем своем виде вакцина была зарегистрирована в 1987-м и только через 16 лет в США разработали свою живую вакцину.

- Мы исходим из того, что вирус гриппа - респираторный. И преграду надо ставить сразу на входе в организм, в дыхательных путях, - поясняет Ирина Киселева, заведующая лабораторией вакцинных штаммов, доктор биологических наук, профессор. - Живая вакцина имитирует естественную инфекцию. Но естественная, попадая через дыхательные пути, спускается к легким и может довести до пневмонии. А вакцина «живет» только на самом входе в организм, прорваться ниже не может, но иммунную защиту включает сразу. В отличие от «убитой» вакцины, которой нужно время и которая хорошо работает только против конкретного вируса.

Вакцину готовят в куриных яйцах (в отличие от магазинных они оплодотворены). Из одного яйца можно сделать одну-две дозы «убитой» вакцины, а живой - до 20 доз. Себестоимость в разы меньше, чем инактивированной. Но, говорят сотрудники, на рынок прорваться сложно: конъюнктура. При этом ВОЗ в случае пандемии будет ориентироваться именно на живую вакцину.

Когда начали появляться первые так называемые пандемические вирусы - птичий грипп, свиной, в отделе стали готовить особую вакцину, которую назвали «потенциально пандемической». Сейчас создана Национальная коллекция пандемических вакцин против вирусов, которые только могут появиться. И рутинно дважды в год отдел делает сезонную вакцину от гриппа - для Северного и Южного полушарий. По договору с ВОЗ ученые передают вакцинные штаммы в Индию и Китай: нескольких ампул достаточно, чтобы сделать из них миллионы доз. Неудивительно, что руководитель отдела доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Лариса Руденко награждена орденом Дружбы.

В 1960-х создатель отдела академик Анатолий Александрович Смородинцев поддразнивал сотрудников: «Сделайте мне такой вирус гриппа, чтобы он был и А, и В». Ученому, конечно, не вирус нужен был, а вакцина, которая разом «и против А, и против В». Это была шутка, оценить которую мог только специалист: А и В разные вирусы и соединить их - все равно что сделать какую-нибудь обезьянолошадь.

Теперь это не шутка. Генная инженерия так продвинулась, что создать вакцину, которая защитит и от гриппа, и от бактерий (допустим, стрептококков, пневмококков), - уже не фантастика. Так что не только про пандемию говорят «когда она начнется», но и про вакцину: «не если, а когда мы ее создадим».

Без «собаки Павлова»

Имя академика Павлова носят несколько видных научных учреждений не только Петербурга. Но не ИЭМ, в котором нобелиат работал дольше всего, 45 лет. Однако имя Павлова дано тому самому отделу, которым он руководил.

Павлов получил Нобелевскую премию за исследования физиологии пищеварения. Но к тому времени интересы физиолога лежали уже в другой области: условные рефлексы и высшая нервная деятельность. Работа мозга в здравии и в болезни - и сейчас главное направление работы физиологического отдела.

- Из заболеваний самые тяжелые - нейродегенеративные, - говорит руководитель отдела, доктор медицинских наук, профессор Виктор Клименко. - Они тяжелы не только сами по себе, но и потому что развиваются только в одном направлении, в сторону ухудшения. В медицине это называется прогредиентное развитие.

Весь мир исследует рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, которым страдал знаменитый физик Стивен Хокинг. Эти болезни хоть и объединены названием «нейродегенеративные» - очень разные.

Например, при рассеянном склерозе белки мозга входят на «чужую территорию», в кровоток, и клетки-защитники лимфоциты их атакуют, приняв за врагов.

Болезнь Паркинсона, при которой разум остается ясным, но отказывает тело, «завязана» на нарушение работы медиатора дофамина. Того самого, который мы по-обывательски ассоциируем с влюбленностью, мотивацией и прочими «лирическими» вещами, а не с дрожательным параличом.

И даже болезнь Альцгеймера, говорит профессор Клименко, еще одно доказательство того, что наши хвори - продолжение нашего нормального состояния. В норме в печени вырабатывается определенный белок, который необходим для работы памяти. Но у некоторых людей этот белок ведет к образованию бляшек в отделах мозга, «общение» между нейронами нарушается - и в первую очередь страдает как раз память.

Ученые исследуют молекулярные основы таких «поломок». Как оказалось, мышь и крыса (с собаками с 1980-х годов отдел не работает) в переживании некоторых патологий не так уж от нас отличаются. Например, в лаборатории психофизиологии эмоций выяснили: на крысах можно смоделировать даже «стокгольмский синдром»: если к ним подпустить удава, они в ужасе шарахаются, но потом начинают идти с ним на контакт. Это объясняется вовсе не пробудившейся симпатией или привычкой. После события, связанного с угрозой жизни, в мозге погибает огромное количество нервных клеток - отсюда такое ненормальное поведение. И нарушения эти сохраняются очень долго.

В лаборатории не только исследуют механизмы посттравматического стресса, но и испытывают комбинации уже существующих лекарств, чтобы подобрать наиболее эффективную схему лечения. Эти опыты переросли в исследование с участием военных, прошедших афганскую и чеченские войны.

 

 



Подразделы

Объявления

©РАН 2021