Ученые из Института
теоретической и экспериментальной биофизики РАН и НИИ Физико-химической
биологии имени А.Н. Белозерского Московского государственного университета
имени М.В. Ломоносова выявили новый митохондриальный механизм действия пиоглитазона,
препарата от сахарного диабета второго типа, что поможет в подборе
индивидуальной терапии пациентов. Результаты работы опубликованы в журнале
Pharmaceuticals.
Митохондрии производят энергию
(АТФ) для нормальной жизнедеятельности клеток. С нарушением работы митохондрий связано
развитие различных патологий: от ишемической болезни сердца до
нейродегенеративных процессов. Одной из главных митохондриальных катастроф
считается необратимое открывание неспецифической
кальций-зависимой поры (permeability transition pore, мРТР).
Считается, что в
нормальных условиях эта пора играет роль предохранительного клапана. Открываясь
при избыточном накоплении свободных радикалов или токсичных для митохондрий
ионов, мРТР позволяет быстро избавиться от опасных соединений, после чего
закрывается и митохондрии продолжают работать в нормальном режиме. Однако, при
большой токсической нагрузке необратимое открывание мРТР во многих митохондриях
приводит к быстрой клеточной гибели. В клетке существуют природные блокаторы
открывания мРТР, такие как АТФ и АДФ, но эффективных и нетоксичных фармакологических
блокаторов мРТР до сих пор не найдено. Это связано с тем, что не все АТФ- и
АДФ-зависимые регуляторы мРТР в настоящее время установлены. Для выявления
таких регуляторов, ученые из ИТЭБ РАН и НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ искали
вещество, которое бы подавляло защитный эффект АТФ в митохондриях при индукции
мРТР, но при этом не влияло на переносчики адениновых нуклеотидов. Перспективным
показался препарат пиоглитазон, который применяют для лечения сахарного диабета
второго типа. Он повышает чувствительность к инсулину, приводит к снижению
уровня сахара в крови, но у него есть много побочных эффектов, включая сердечную,
почечную и печеночную недостаточность. Т.е. препарат улучшает, но не продлевает
жизнь пациентов. Известно, что пиоглитазон действует на несколько специфических
митохондриальных мишеней. В то же время, возникло предположение, что эффект
препарата может быть более общим.
«По структуре он похож
на разобщитель: может обратимо протонироваться. Мы проверили и оказалось, что он
действительно может работать как разобщитель, но не простой, а требующий для
разобщения присутствия митохондриального белка-переносчика. Эти данные показывают,
что часть как терапевтических, так и побочных эффектов пиоглитазона может быть
связана с его протонофорными свойствами, - рассказал автор статьи, старший
научный сотрудник Лаборатории тканевой инженерии ИТЭБ РАН, кандидат биологических наук Алексей Круглов. –
Из результатов работы следует, что применение пиоглитазона при ишемической
болезни и/или сердечной недостаточности может серьезно усугубить ситуацию,
поскольку мешает клеткам вырабатывать необходимый им АТФ и, одновременно, подавляет
защитный эффект АТФ/АДФ в отношении мРТР».
В дальнейшем, ученые
планируют продолжить поиск нетоксических соединений, вызывающих специфическое
подавление АТФ/АДФ-зависимого ингибирования мРТР.
Источник: Kharechkina ES, Nikiforovа AB, Belosludtsev KN, Rokitskaya TI, Antonenko YN, Kruglov AG. Pioglitazone Is a Mild
Carrier-Dependent Uncoupler of Oxidative Phosphorylation and a Modulator of
Mitochondrial Permeability Transition. Pharmaceuticals 2021, 14(10), 1045; https://doi.org/10.3390/ph14101045
Рисунок. Вклад
разобщающего и мPTP-модулирующего эффектов пиоглитазона в его лечебное и
повреждающее действие на клетку и организм. мРТР - неспецифическая
кальций-зависимая пора; АНТ – транспортер адениновых нуклеотидов.
На фото авторы статьи: Алексей Круглов, Екатерина Харечкина, Анна
Никифорова, Константин Белослудцев.
Материал подготовила: Алсу Дюкина
Пресс-служба ИТЭБ РАН, iteb-press@yandex.ru
