Исследована роль мутаций в трансмембранном домене инсулиноподобного рецептора

Установлены новые молекулярные аспекты механизма активации рецепторной тирозинкиназы IRR — рецептора, функционирующего как сенсор внеклеточного щелочного pH. Результаты опубликованы в International Journal of Molecular Sciences.

В исследовании участвовали сотрудники лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии, лаборатории моделирования биомолекулярных систем, лаборатории химии протеолитических ферментов Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН совместно с коллегами из Центра старения МФТИ и Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН.

В ходе исследования было изучено влияние искусственно введённых мутаций в трансмембранном (ТМ) домене IRR, приводящих к лиганд-независимой активации рецептора. На основе структуры ТМ-участка, полученной методом ЯМР-спектроскопии, было проведено молекулярное моделирование, позволившее подобрать аминокислотные замены, способные потенциально усиливать нековалентные взаимодействия между ТМ-доменами в составе димера IRR. Далее был проведён анализ влияния введённых замен на чувствительность рецептора к щелочной внеклеточной среде.

Было установлено, что рецептор IRR с заменами A938E–A939R в ТМ-домене демонстрирует высокий уровень фосфорилирования при нейтральных значениях pH внеклеточной среды, сохраняя при этом чувствительность к слабощелочной среде. Двойная замена V929E–G930R приводила к сильному базальному фосфорилированию рецептора во всём исследованном диапазоне значений pH.

Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что изменения в трансмембранном домене играют ключевую роль в активации IRR и открывают возможности для целенаправленного управления функционированием рецептора, в том числе регуляции его pH-чувствительности.

Источник: ГНЦ ИБХ РАН​.