Академик
Чумаков Петр Михайлович
Петр Михайлович
Чумаков родился 3 мая 1951 года в Москве. Он — представитель династии ученых,
занимавшихся в течение много десятилетий вопросами фундаментальной и прикладной
биологии и медицины.
В 1974 году
окончил с отличием 1 Московский медицинский институт (ныне — Первый Московский
государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Сеченовский
университет). С 1974 года — аспирант Института молекулярной биологии АН СССР. В
1984 и 1989 годах вёл научные исследования в исследовательском институте фонда
им. Мари Кюри в Великобритании. С 1987 по 1992 год (совместно с С.А.
Недоспасовым) руководил временным научным коллективом «Экспрессия
эукариотических генов» в Институте молекулярной биологии имени В.А.
Энгельгардта РАН (ИМБ РАН). С 1992 года — руководитель Лаборатории пролиферации
клеток в ИМБ РАН, главный научный сотрудник.
В 1999 году,
продолжая руководить Лабораторией в ИМБ РАН, организовал исследовательскую
Лабораторию в Отделе молекулярной генетики Иллинойского университета в Чикаго.
В 2001-2012 гг. руководил Лабораторией в Отделе молекулярной генетики
Лернеровского исследовательского института Кливлендской клиники (Lerner
Research Institute), являлся профессором и руководителем
научно-исследовательской группы Кейсовского университета Западного резервного
района (Case Western Reserve University) в Кливленде. С 2010 по 2015 год был
приглашённым почётным профессором Тюбингенского университета, Германия.
В
2010 году, став победителем Первого конкурса научных мегагрантов Правительства
РФ,
организовал (совместно с С.В. Нетёсовым) в Новосибирском государственном
университете Лабораторию микробиологии и вирусологии, основным направлением
которой является изучение вирусного онколиза и разработка подходов к терапии
рака с помощью онколитических вирусов.
В 1979 году
защитил кандидатскую диссертацию «Транскрипция вирусного генома в клетках
трансформированных обезьяньим вирусом 40», в 1989 году защитил докторскую
диссертацию «Структурно-функциональный анализ онкобелка р53», с 1997 года —
профессор.
Член-корреспондент
РАН c 2019 года, академик РАН c 2025 года — Отделение биологических наук.
Академик П.М.
Чумаков — ученый с мировым именем, молекулярный биолог, вирусолог и иммунолог,
специалист в области молекулярной и клеточной биологии, молекулярной медицины,
молекулярной биологии рака, онкологии. Области его научных интересов: регуляция
клеточных делений и клеточной смерти; поддержание генетической стабильности;
канцерогенез; онкогены и гены супрессоры; нарушение эпигенетического контроля
транскрипции; транскрипционные факторы; старение — репликативное и
организменное; регуляция метаболизма и старение; аутофагия; антиоксидантная
защита; онколитические вирусы; опухолевое микроокружение и иммунная супрессия;
противоопухолевый иммунитет; иммунотерапия.
П.М.
Чумаков провёл
цикл исследований, которые значительно повлияли на развитие биологической
науки. Его работы внесли большой вклад в открытие и изучение белка р53 (признан
молекулой 1993 года журналом Science), вызывающего апоптоз — запрограммированное
самоуничтожение клетки, в том числе и при её инфицировании опасными вирусами.
Авторству П.М.
Чумакова принадлежит целая серия фундаментальных открытий, позволивших
выяснить, как в организме появляются раковые клетки, открыть путь для создания
принципиально новых эффективных противораковых средств, способствовали созданию
новых методов лечения опухолевых заболеваний, создать новое направление в
медицине — лечение опухолевых заболеваний с помощью полезных свойств некоторых
вирусов, так называемых онковакцин. Суммарный индекс цитирования его работ —
12138.
В 1995-2000 гг.
и в 2005-2010 гг. избирался Международным исследователем Медицинского института
Говарда Хьюза.
П.М. Чумаков рос
в научном городке — в поселке Института Полиомиелита, его детство пришлось на
то время, когда полиовирус свирепствовал в СССР и других странах. Его родители—
выдающиеся ученые-вирусологи М.П. Чумаков и М.К. Ворошилова — в свое время
победили полиомиелит в стране и во всём мире. Они несколько лет разрабатывали
вакцину от этой смертельной инфекции и к концу 1950-х заветная живая вакцина
была ими получена — супруги протестировали ее на своих трех сыновьях: Петре,
Константине и Илье: через две недели в крови привитых были обнаружены антитела.
Его мама М.К.
Ворошилова, член-корреспондент АМН СССР, в 1970-е годы сделала и впоследствии
оформила открытие под названием «Полезные вирусы человека». Во время
полиомиелитной кампании она выделила от 2-5 летних детей несколько штаммов
непатогенных (то есть безвредных) энтеровирусов, которые за счет феномена
интерференции препятствовали формированию иммунного ответа на полиомиелитную
вакцину. Она использовала эти штаммы в качестве оральных интерфероногенных
живых энтеровирусных вакцин (ЖЭВ), способных вызывать длительную неспецифическую
устойчивость к ряду вирусных заболеваний. Тогда же применение этих вакцин
выявило и их онколитические свойства, которые выражались в улучшении состояния
онкологических больных и в ряде случаев — регрессии опухолей.
Поскольку данная
научная тема буквально пронизывала жизнь семьи, П.М. Чумаков ещё в школьные
годы стажировался в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР,
принимал участие в исследовании полезных свойств непатогенных энтеровирусов,
разработке ЖЭВ, изучении онколитических свойств этих вирусных штаммов. Затем,
уже в студенческие годы, он стажировался в этом же Институте в Лаборатории
профессора В.И. Агола, продолжил изучение процессов репликации энтеровирусов.
В аспирантуре
Института молекулярной биологии АН СССР научный руководитель П.М. Чумакова
академик Г.П. Георгиев поручил ему тему, связанную с онкогенными вирусами —
вызывающими опухоли. Тогда в мире, в частности и в СССР, только зарождались
технологии по манипуляциям с генетическим материалом, созданием и испытанием
генетических конструкций на основе плазмид и вирусов. В то время популярной
моделью для исследований был обезьяний вирус SV40, который способен превращать
клетки мышей в злокачественные. Когда этот вирус заражает обезьян — он не
вызывает серьезного заболевания, но если им заразить клетки грызунов, то он
вызывает опухолевую трансформацию. Задачей диссертационной работы было
выяснение вопроса об возможной автономии экспрессии онкогена вируса при
интеграции вирусной ДНК в клеточную хромосому. Подтвердив это предположение в
1979 году П.М. Чумаков защитил кандидатскую диссертацию.
Однако более
всего П.М. Чумакова интересовал вопрос о механизме, посредством которого
вирусный онкоген превращает нормальную клетку в раковую. В Институте
молекулярной биологии их специально культивировали в пробирке и превращали в
злокачественные с помощью онкогенного вируса SV40.
Было известно, что только один из генов этого вируса кодирующий белок Т-антиген
необходим и достаточен для превращения нормальных клеток в раковые.
Тогда, в 1979 году,
в двух ведущих лабораториях США и Англии было установлено, что вирусный
Т-антиген в таких трансформированных клетках связывается с клеточным белком с
молекулярным весом 53 кД, который получил название р53. Это указывало на
возможную функцию этого белка в качестве функциональной мишени вирусного
онкогена, и что это взаимодействие как раз и приводит к злокачественной
трансформации клетки. Но для того, чтобы установить, как это происходит, надо
было прежде всего получить сам ген кодирующий белок р53 и приступить к сложным
молекулярно-генетическим исследованиям.
В то время
выделение гена, тем более транскрипты которого составляет менее 0,01% от всей
мРНК клетки, было исключительно сложной задачей. П.М. Чумаков потратил на это 2,5 года и ему
первому (в 1982 году) удалось опубликовать результаты такой работы, обогнав
более чем на год исследователей из лабораторий США, Израиля и Англии.
Получение
ДНК-копии мРНК р53, а вскоре и полноразмерного гена ТР53, открыло широкие
возможности для работ по изучению функции белка р53. Такие работы стали
проводиться в десятках и позднее — сотнях лабораторий во всем мире. Усилиями
тысяч исследователей постепенно стала выясняться важная функция белка р53, как
«стража генома», обеспечивающего генетическое постоянство всех клеток
организма, не допускающего приобретения мутаций. В ответ на стрессовые ситуации,
угрожающие приобретением мутаций, р53 останавливает клеточные деления и
вызывает самоубийство поврежденных клеток. Таким образом он предотвращает
появление раковых клеток. Если же, по ряду причин, функция этого гена
нарушается, то клетка автоматически перестает чувствовать себя частью
организма, начинает бесконтрольно накапливать мутации и эволюционировать в
сторону приобретения все более агрессивного злокачественного фенотипа, открывая
путь к опухолевой прогрессии и метастазированию.
На протяжении
последующих более 30 лет основные направления исследований П.М. Чумакова были
связаны с изучением белка р53, его роли в злокачественной трансформации, а
также функции в нормальных клетках. П.М. Чумаков первым получил ДНК-копию мРНК
р53 мыши, первым и вручную определил полную первичную структуру гена р53
человека размером 20100 нуклеотидов. Экспрессируя генетические конструкции в
культурах нормальных клеток П.М. Чумаков изучил их влияние на поведение клеток.
С помощью in vitro
мутагенеза он установил, что мутации способны превращать опухолевый супрессор
р53 в доминантный онкоген, приводящий к трансформации клеток.
Изучая природные
мутантные формы гена р53, выделенные из опухолевых клеток, он установил их способность
усиливать клеточную автономию и устойчивость к противораковой терапии за счет
способности подавлять функцию не мутантных молекул р53 присутствующих в
нормальных клетках. П.М. Чумаков разработал инновационные репортерные системы
на основе ретровирусных и лентивирусных векторов для оценки функционального
состояния р53 и применил их для поиска малых молекул способных восстанавливать
функцию мутантных р53. Обнаруженные им и его соавторами химические соединения
стали востребованными реагентами для дальнейшего изучения функций р53 и
потенциальными прототипами нового класса противоопухолевых препаратов. В
Лаборатории также впервые установлена возможность фармакологической активации
гомолога р53, белка р73 для восстановления процесса выбраковки опухолевых
клеток с мутировавшим геном р53.
Серия работ
П.М.Чумакова и сотрудников посвящена выяснению стрессорных воздействий
способных активировать функций р53 направленных на остановку клеточных делений
и индукцию клеточной смерти. Было установлено, что среди стрессов и сбоев
физиологических процессов в нормальных клетках активацию р53 вызывают нарушения
целостности актинового и тубулинового цитоскелета, нарушения митотического
веретена, нарушения цитокинеза, появление микроядер в результате сбоев
митотического процесса. Активация р53, приводящая к ограничению
жизнеспособности клеток, наблюдалась также при нарушениях функции митохондрий,
их цепи передачи электронов, приводящей к синтезу АТФ. Уязвимой точкой здесь
оказался комплекс III, который функционально
связан с функцией митохондриального фермента Дигидрооротат дегидрогеназы,
принимающего участие в синтезе пиримидинов, предшественников нуклеиновых
кислот. В этом случае активированный р53 включал программы самоуничтожения
клетки да счет подавления им транскрипционного фактора ATF4
активность которого обеспечивает выживаемость клеток. Таким образом, ими было
установлено, что белок p53 способен убивать клетку при нарушениях дыхания
угрожающих нехваткой компонентов для синтеза ДНК.
Выявленные П.М.
Чумаковым и соавторами многочисленные факторы способные запускать
ограничительные функции р53, способствовали формированию представления об
универсальной роли этого белка в ограничении выживаемости стрессованных клеток,
в обеспечении соблюдения каждой клеткой организма своей
эволюционно-детерминированной роли в многоклеточном организме.
Одним из
важнейших вкладов П.М. Чумакова и руководимого им коллектива было открытие
гомеостатических функций белка р53. Было установлено что помимо ограничительной
функции препятствующей выживаемости клеток в условиях серьезных стрессов и
повреждений грозящих их генетическим закреплением, физиологически-допустимые
стрессы и физические нагрузки, напротив, индуцируют изменения функций р53 в
сторону укрепления гомеостаза обмена веществ и активизации антиоксидантной
защиты. Такие функции р53 предотвращают повреждения ДНК, снижают мутагенную
нагрузку и обеспечивают выживаемость клеток.
Открытие
гомеостатических функций р53 имело важное концептуальное значение,
стимулировало исследования как в самом коллективе П.М. Чумакова, так и во
многих лабораториях мира. П.М. Чумаковым было установлено, что при
физиологических стрессах р53, в частности, активирует гены семейства сестринов.
Изучение функции сестринов установило их роль в контроле регенерации (совместно
с сульфаредоксином) антиоксидантных белков пероксиредоксинов, что приводит к
снижению уровня внутриклеточных активных форм кислорода.
Далее были
установлены и другие важные функции сестринов, способствующие подавлению киназы
mTOR при стрессах, ведущих к физиологически
допустимому повышению активности р53, приводящие к активации аутофагии. Это
указывало на роль р53-регулируемых сестринов в замедлении процессов старения
организма. На модели нематоды C. elegans П.М. Чумаковым было установлено, что
отсутствие функции сестринов препятствует повышению продолжительности жизни при
условиях ограничения потребления калорий. Эти результаты укрепили представления
о важной роли белка р53 в качестве универсального регулятора поведения клеток в
многоклеточном организме, его вовлеченность не только в предотвращении
злокачественных заболеваний, но и в контроль физиологических процессов,
определяющих скорость старения и продолжительность жизни.
На протяжении
многих лет работы П.М. Чумакова носили фундаментальный характер и их результаты
позволили пересмотреть процесс превращения нормальных клеток в опухолевые. Это
дало возможность приступить к разработке принципиально новых подходов в терапии
онкологических заболеваний с помощью биотерапии, направленной на истинные
причины возникновения злокачественных заболеваний. Начиная с 2010 года,
продолжая исследования функций гена р53, П.М. Чумаков вернулся к теме, которой
он начинал заниматься в самом начале своей научной деятельности. Приняв участие
в первом конкурсе на получение Мегагрантов Правительства РФ он, совместно с
академиком С.В. Нетесовым, основал лабораторию в Новосибирском университете и
занялся изучением механизмов вирусного онколиза и разработкой подходов к
терапии рака с помощью онколитических вирусов. Важно подчеркнуть: такая терапия
призвана активировать природные механизмы уничтожения раковых клеток, которые
повреждаются в ходе опухолевой прогрессии.
С 2013 года он
продолжает работу по созданию технологий терапии онкологических заболеваний с
помощью онколитических вирусов в ИМБ РАН. В руководимой им Лаборатории созданы
панели онколитических вирусов, которые предназначены для персонализированной
терапии рака. Результатом исследований стала, в частности, разработка препарата
«ЭнтероМикс», представляющего собой комбинацию непатогенных штаммов
энтеровирусов (Коксакивирус A21, Эховирус 7, Энтеровирус B75 и рекомбинантный
полиовирус 3 типа), обладающих способностью к избирательному онколизу и
стимуляции противоопухолевого иммунитета. В 2025 году стартовала первая фаза
клинических испытаний препарата «ЭнтероМикс».
При поддержке
Центра генетических технологий для медицины при ИМБ РАН Лаборатория «Пролиферация
клеток», руководимая П.М. Чумаковым с 2019 года, проводит как фундаментальные
так и прикладные исследования направленные на изучение прямого и
иммунологически-опосредованного механизмов онколитического действия вирусов,
разрабатывает новые генетически-модифицированные вирусные штаммы с усиленными
терапевтическими свойствами, разрабатывает методы направленной доставки вирусов
в опухоль, подходы к персонифицированному применению онколитических вирусов при
различных видах злокачественных заболеваний.
В последние годы
в Лаборатории под руководством П.М. Чумакова получены сведения о механизмах
нарушений врожденного противовирусного иммунитета в опухолевых клетках,
разработаны схемы для последовательного и комбинированного применения
нескольких штаммов онколитических вирусов для оптимизации противоопухолевой
биотерапии, получен ряд новых штаммов онколитических вирусов, которые проходят
доклинические испытания.
Изучение роли
нарушений функции р53 в опухолевых клетках распространяется также на выяснение
механизмов приобретения избирательной чувствительности к вирусам, в частности,
связанных с утратой функции гена р53, утратой компонентов врожденного
противовирусного иммунитета, системы индукции интерферона и реакции клеток на
обработку интерфероном. Эти вопросы изучаются в контексте задач по изучению
вирусного онколиза как нового терапевтического подхода к терапии рака. Ведется
также создание иммуномодулирующих штаммов на основе вируса осповакцины
экспрессирующих ряд цитокинов, хемокинов и однодоменных моноклональных нанотел
альпак которые предназначены для персонифицированного применения на больных с
вариантами иммунного статуса их опухолей.
В Лаборатории
П.М. Чумакова разрабатываются методы персонифицированного тестирования
биоматериала от онкологических больных для подбора оптимальных штаммов
онколитических вирусов, разрабатываются методы биоселекции вирусов обладающих
повышенной онколитической активностью, расширенным спектром в отношении
злокачественных опухолей, изучается роль вирус-индуцируемых интерферонов на
запуск каскадов иммунных реакций в опухолевом микроокружении приводящих к
иммунной атаке на опухолевые клетки, роль цитокинов в дифференцировке
опухолевых стволовых клеток ведущей к снижению риска рецидивов заболеваний.
Во время
коронавирусной пандемии П.М. Чумаков активно комментировал и высказывал своё
мнение о возбудителе заболевания, его возможном происхождении, прогнозе
распространения и течения заболевания. Он допускает рукотворное происхождение
SARS-CoV-2, а также его менее патогенного варианта «Омикрон». П.М. Чумаков
высказывал предположение, что появление высоко заразного варианта «Омикрон»
может сыграть роль «живой вакцины», способствующей ускоренному формированию
коллективного иммунитета и затуханию пандемии. В публичных высказываниях он
также обращал внимание на динамику ослабления патогенности вируса как наглядный
пример закономерности эволюции вирусов в человеческой популяции, когда ранее
высокопатогенный вирус постепенно превращается в менее патогенный и даже
малозаметный вирус. Это является «хорошей новостью», указывающей на малую
вероятность реверсий вакцинных штаммов вирусов к более патогенному фенотипу.
П.М. Чумаков,
однако, предупреждал что, поскольку современный научный и технологический
уровень позволяет создавать патогенные варианты вирусов с пандемическим
потенциалом, необходимо серьёзно относиться к угрозам появления новых опасных
вирусных патогенов и избегать навешивания ярлыков о якобы «теориях заговора»
при рассмотрении возможностей их рукотворного происхождения.
Как
противодействие угрозам внезапного появления крайне болезнетворных вирусов,
имеющих пандемический потенциал, П.М. Чумаков предлагает вернуться к
исследованиям по совершенствованию неспецифических методов профилактики
вирусных заболеваний, основанных на тренировке врожденного иммунитета. Ведь
ранее были получены впечатляющие результаты по снижению заболеваемости
сезонными респираторными вирусными инфекциями с помощью интерфероногенных живых
энтеровирусных вакцин (ЖЭВ), участником которых он был еще в 1970-е годы.
Применение таких неспецифических вакцин вначале вспышек заболеваний может дать
время на разработку специфических средств профилактики и избежать больших
человеческих жертв.
В 2024 году,
комментируя вопросы биологической безопасности, П.М. Чумаков высказал мнение о
теоретической и практической невозможности создания генетического оружия,
избирательно поражающего определённые этнические группы, однако допустил
теоретическую возможность создания патогенов, нацеленных на конкретного
человека.
П.М. Чумаков
читает лекции на научных школах и в ряде университетов, популяризирует научные
достижения в СМИ и телевизионных программах.
Руководит
аспирантами, подготовил 29 кандидатов и докторов наук.
Автор более 280
научных работ, 5 монографий, более 30 авторских свидетельств и патентов.
Специалистами известны его труды, написанные индивидуально или в соавторстве: «Sesn-1 is required for lifespan extension during
caloric deprivation in C. elegans through inhibition of mTORC1 and activation
of autophagy», «Mitochondrial localization of SESN2», «Mitochondrial
dysfunction induces SESN2 gene expression through Activating Transcription
Factor 4», «Pyrimidine biosynthesis links mitochondrial respiration to the p53
pathway», «Small molecule RETRA suppresses mutant p53-bearing cancer cells
through a p73 dependent salvage pathway», «Repression of sestrin family genes
contributes to oncogenic Ras-induced reactive oxygen species upregulation and
genetic instability», «Homeostatic functions of the p53 tumor suppressor:
Regulation of energy metabolism and antioxidant defense», «The antioxidant
function of the p53 tumor suppressor», «Transcription of mammalian mRNAs by a
novel nuclear RNA polymerase of mitochondrial origin», «Regeneration of
peroxiredoxins by p53-regulated sestrins, homologs of bacterial AhpD Science»,
«Restoration of the tumor suppressor function to mutant p53 by a low-molecular-weight
compound», «The candidate tumour suppressor p33ING1 cooperates with p53 in cell
growth control», «The cellular oncogene p53 can be activated by mutagenesis» и др.
В 1987-2015 гг.
был редактором международного журнала «Oncogene»,
издаваемым Nature Publishing Group. С 1995 года —
член редакционных советов журналов «Молекулярная биология», «Вопросы
вирусологии», международного журнала «Frontiers in Oncology».
Почетный
профессор Тюбингенского университета (Германия).
Член Совета РАН
по персонализированной медицине, член Ученого совета Института молекулярной
биологии им. В.А. Энгельгардта РАН.
Лауреат
Государственной премии РФ в области науки и технологий 2023 года — за серию
фундаментальных и прикладных исследований функций гена основного опухолевого
супрессора (белок, не допускающий онкологическую трансформацию клетки) p53 в
нормальных и патологических условиях.