Впервые сомнение в достаточности рационально-научного объяснения природы вещей прозвучало в натурфилософской (или, по терминологии Ломоносова, «духовной») оде «Вечернее размышление о Божием Величестве при случае великого северного сияния» (1743). В 1761 г. он находит необходимым приложить к статье «Явление Венеры на Солнце» «Прибавление», в котором доказывает совместимость гелиоцентрического учения с верой. Стихи, включенные в «Прибавление», – «Я долго размышлял и долго был в сомненье…» (переложение строк сатиры Клавдиана «Против Руфина»), «Ода, выбранная из Иова» и натурфилософская ода «Утреннее размышление о Божием Величестве» (ок. 1747) – раскрывают представление Ломоносова о Боге как прежде всего Создателе мира и человека, что позволяло в атеистическую эпоху видеть в нем деиста.

Религиозность Ломоносова не исключала его конфликтов с церковью. В марте 1757 г. Синод подал императрице доклад о «пашквильных стихах» «Гимн бороде», в котором сообщалось, что во время «свидания и разговора» с синодальными членами Ломоносов, «сверх всякого чаяния, сам себя тому пашквильному сочинению автором оказал» и «начал оный пашквиль шпынски защищать». Сатира, восходящая к традиции новолатинских антиклерикальных стихов, в контексте русской культуры воспринималась как особенное кощунство. По преданию, ее адресатом был архиепископ Сильвестр Кулябка. Поводом для сатиры послужило ужесточение духовной цензуры.

Положение Ломоносова-поэта окончательно упрочила ода 1748 г. «На день восшествия…», за которую императрица пожаловала ее автору «две тысячи рублев в награждение».

Кроме торжественных од, Ломоносов в течение 1743–1751 гг. создал девять парафрастических од, или переложений псалмов (1,  14,  26,  34,  70,  103,  116,  143,  145) в одической форме (позднее эти оды получили название «духовные»). Парафрастические оды Ломоносов писал короткой строфой четырехстопного ямба, «Преложение 14 псалма» – хореем. Их простой кованый стиль заметно отличается от стиля торжественных од. Их высоко ценил В.Н. Татищев, поощрявший Ломоносова продолжить переложение Псалтыри. Однако, как сообщает ему Ломоносов в письме от 27 января 1749 г., продолжить работу ему мешает: «опасение … дать в преложении другой разум, нежели какой псаломские стихи в переводе имеют». Точность перевода Псалмов вступала в противоречие с их неточными славянскими текстами, на что Ломоносов обратил внимание первым. Пушкин называл парафрастические оды Ломоносова «вечными памятниками русской словесности» и опирался на них в своей духовной лирике. В 1757 г. Ломоносов еще раз обратился к переложению Библии в «Оде, выбранной из “Иова”», представляющей собой распространенный в немецкой поэзии жанр теодицеи, или доказательства бытия Божьего.

На основании этой оды, а также постоянно высказываемой Ломоносовым мысли о господстве «промысла Вышнего во всем» можно не сомневаться в его общей религиозности. Однако занятия наукой и общий рационалистический склад его мировоззрения рано поставили перед ним вопрос о возможности примирения научного миропонимания с верой.